在漫长的人类历史长河中，人类面对传染病，往往都只有一个结局——节节败退，直到1796年第一只诞生开始，人类才有了还手之力。通过接种疫苗，人类已经消灭了天花，脊髓灰质炎病例也减少了99%，白喉等传染病发病也变得十分罕见，可以说，这200年来，每一种疫苗的诞生都意味着人类面对传染病的一次伟大胜利。
当前，中美两国关于新冠病毒疫苗的研发均有了阶段性进展，不过两国启动临床试验的两款疫苗采用的却是不同类型的技术路线：重组疫苗和mrna疫苗。那么你知道自诞生起至今，疫苗都出现了哪些类型？疫苗的发展又经历了几代变革？如今应用的疫苗技术与最初有了什么变化？两百年的人类疫苗发展史，本期网易健康《线粒体课堂》栏目一文带您回顾。
一、萌芽期（公元1567年-1796年）——人痘与牛痘
中国的人痘接种法
天花，作为一种传入中国的瘟疫，不但造成了流行和泛滥，同时也激发了古代医学家的灵感和智慧，在“以毒攻毒”的思想指导下，中国人很早就发明了人痘接种术，即通过收集感染者的伤疤，磨成粉末后，放入健康人的鼻子里，以达到的效果。
那么人痘技术最早出现在什么时候呢？据清代的《痘科金镜赋集解》中记载说：“闻种痘法起于明朝隆庆年间（公元1567~1572年）宁国府太平县（今安徽太平）……由此蔓延天下。”许多学者认为，中国的人痘接种技术是人类免疫学的先驱。
“疫苗之父”与牛痘接种法
1796年前后，英国医生爱德华·詹纳听说农场的挤牛奶女工从来不会得天花。大感兴趣之余，他从一个叫莎拉·内尔姆斯（sarah nelmes）的挤牛奶女工手上取出脓液，接种到一个男孩的胳膊里。
这个男孩长出了几个小脓疱，除此之外没有任何症状。6个星期后，詹纳又用人痘对男孩进行了测试——换句话说，他让男孩暴露在真正的人类天花面前。结果完全没有新的脓疱长出来。彼时，狂热的詹纳还没有意识到自己的这一发现对于医学界带来了一场怎样的革命，在一本印刷于1798年的小册子里，他提到了这种崭新且更为安全的天花预防方法。并把它称为“种痘”。这一划时代的发明开启了属于人类医学史的全新时代。詹纳由此被誉为“疫苗之父”。
二、发展期（19世纪末-20世纪50年代）——灭活疫苗与活疫苗
这一阶段疫苗的发展归功于路易·巴斯德于19世纪末在疫苗研制领域的先锋作用和卓越贡献。与詹纳一样被誉为疫苗之父的巴斯德的伟大贡献在于：用人工培育疫苗基本方法为未来各种传染病的预防打开了绿色通道。
灭活疫苗与减毒活疫苗的诞生
1878年，巴斯德用鸡作为实验动物研究传染病霍乱。目的是找出霍乱弧菌这种致病细菌在动物体内的活动规律。一次偶然的机会，他的一名助手不小心把把放置了接近2个星期的霍乱病毒溶液给鸡做了注射。让这群幸运的小鸡成功躲过了死神。这群鸡当时只出现了一些轻微的霍乱症状，但没几天就全部完全康复了。
一束灵感之光照向了巴斯德，他断然认定，自己手上已经过期的霍乱病毒溶液一定与牛痘一样，两者都是能够导致发病的微生物，且同样都是毒性已经得到削弱的品种。更重要的是两者都可以作为疫苗来投入使用。
紧接着，巴斯德的团队重复了霍乱病毒溶液的过期过程，并尝试了不同的方法降低霍乱病毒溶液的毒性，改变各种条件来进行工艺优化。经过一系列的努力，他总结出一套严格的人工培育疫苗的基本方法，造就了现代疫苗的一种重要类型，灭活疫苗。
另外，在顺利研制出炭疽疫苗后，1881年，巴斯德着手研究，并于1885年以减毒的方式研制出了减毒狂犬病疫苗。可以说灭活疫苗与减毒活疫苗的诞生挽救了无数人的生命。
减毒疫苗是由已经丧失严重致病能力的病原体制备的，但仍保留了刺激免疫系统的能力。它们可能产生一种温和的或者不明显的疾病。减毒疫苗包括麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎(沙宾疫苗)、结核病疫苗。
灭活疫苗是通过对病原体进行热处理或化学灭活的生物制品。灭活疫苗可引起免疫应答，但其应答常常不如减毒疫苗完整。因此灭活疫苗在抗击感染方面不如减毒疫苗有效，需要使用较大剂量。狂犬病、脊髓灰质炎(索尔克疫苗)、某些形式的流感和霍乱疫苗是由灭活病原体制成的。
根据巴斯德制备疫苗的原理，1890年医学家们研制出首支抗破伤风、白喉疫苗，1921年卡介苗问世，1952年康小儿麻痹疫苗问世。从上世纪50年代起，全球医学发展突飞猛进，乙肝疫苗、水痘疫苗等先后成功问世。
最后值得一提的是巴斯德也是“巴氏消毒法”的发明者。
三、成熟期（20世纪50年代-90年代）——亚单位疫苗、基因重组疫苗、核酸疫苗
20世纪以来随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。因此，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。
亚单位疫苗：通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。
重组基因疫苗：重组基因技术1972年诞生于美国斯坦福大学，此后迅速在全球普及，为生命科学带来了革命性进步，当然疫苗的制备也不例外。
重组基因技术的应用为疫苗研究开辟了一个全新途径。基因工程疫苗是使用dna重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。现正在研究的重组基因工程疫苗包括卡介苗、sars疫苗、hiv疫苗、高致病性禽流感疫苗等。
由中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的研究团队目前正在研究的新冠病毒疫苗便是一种重组疫苗，即把新冠病毒外壳蛋白质上能诱发免疫应答的遗传物质插入“腺病毒”中，从而得到一个携带新冠病毒基因、可刺激人体免疫系统的新病毒。利用它来让人体免疫系统生成抗体而帮助人体达到免疫的效果。
核酸疫苗：核酸疫苗又称基因疫苗或dna疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射时不需要载体和佐剂，因而又称为裸核酸疫苗。这种疫苗通过肌肉注射，能在肌细胞中获得较持久的抗原表达，该抗原能诱导抗体产生、t细胞增殖和细胞因子释放，尤其是能诱导细胞毒性t细胞(ctl)的杀伤作用。而细胞毒性t细胞介导的特异性免疫应答在抗肿瘤、抗病毒及清除胞内寄生物感染方面起着重要作用。在众多的疫苗中核酸疫苗因其独特的优势倍受人们关注。当下美国国家过敏与传染病研究所（niaid）合作研发的新冠病毒疫苗便是一种核酸疫苗（mrna疫苗）。
20世纪80年代末90年代初，沃夫(wolff)等人采用表达基因产物的核酸来做基因治疗实验，发现未经任何处理的裸基因能在肌肉细胞表达蛋白，这种产物可在骨骼肌细胞中表达2个月之久，并能诱导机体出现免疫应答，从而掀起了核酸疫苗的研究热潮。
四、变革期（20世纪90年代至今）——治疗性疫苗
1995年前医学界普遍认为，疫苗只作预防疾病用。随着免疫学研究的发展，人们发现了疫苗的新用途，即可以治疗一些难治性疾病。从此，疫苗兼有了预防与治疗双重作用，治疗性疫苗属于特异性主动免疫疗法，即在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的。
目前已有在研究的治疗性疫苗有：
用于肿瘤的治疗：肿瘤疫苗的治疗作用是利用肿瘤抗原进行主动免疫，刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应，以阻止肿瘤的生长、扩散与转移；
用于心血管系统疾病的治疗：用疫苗干预免疫过程来防治动脉粥样硬化(as)的发生和发展，现已取得了令人鼓舞的进展。
用于高血压的治疗：瑞士一家生物技术公司称，从iia期临床试验研究得到的初步结果表明，一种用于治疗高血压病的疫苗cyt006-angqb有良好的临床开发前景。
用于i型糖尿病的治疗：美国fda公布的已进入临床研究阶段的1型糖尿病疫苗已有3种。
疫苗从诞生开始，便是人类抵御疾病的重要武器，如今，新冠病毒疫苗也正在如火如荼地研究中，相信不久的将来，它一定可以帮助人类摆脱新冠病毒这只“磨人的小妖精”！
